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Nature子刊:人体基因组的三维形状对炎症反应至关重要
2020年6月14日讯 /生物谷BIOON /——根据近日发表在《自然遗传学》(Nature Genetics)上的一项研究,人类基因组的三维结构对于提供快速而有力的炎症反应至关重要,但令人惊讶的是,对于将一种细胞类型重新编程为另一种细胞类型并不至关重要。这些发现揭示了基因组折叠和细胞功能之间的基本关系。
每个人类细胞有两米长的基因组,在细胞核内压缩成10微米。折叠基因组不仅仅是一种包装方案,它还有助于基因与其他基因或位于染色体上相当远的调控元件进行物理接触。这对细胞功能至关重要。
基因组的精确三维结构是由结构蛋白编织在一起的。CTCF是这些结构蛋白中最重要的一种蛋白质。总的来说,它有助于形成基因组的整体三维结构,这就是CTCF在胚胎发育、DNA修复和细胞周期以及许多其他重要过程中被证明是必不可少的原因,这使得它成为一个密集的研究领域。

图片来源:Gregoire Stik
该研究的资深作者、巴塞罗那基因组调控中心(Centre for Genomic Regulation,CGR)的组长Thomas Graf说:"如果你把基因组的结构想象成一座房子,CTCF就是分隔房间空间和塑造建筑的脚手架。研究CTCF帮助我们理解将基因组结合在一起的粘合剂,并通过代理三维基因组结构在生命中各种基本过程中的作用。"
CTCF在转分化中的作用尤其有争议。这是指一个细胞在不经历中间状态的情况下将自己重新编程为另一种类型的细胞,比如胰腺细胞在胰腺损伤后变成分泌胰岛素的细胞。
为了研究这一点,巴塞罗那基因调控中心的研究人员开发了一种独特的系统,可以诱导人类B细胞变成巨噬细胞。为了揭示CTCF在这一过程中的作用,他们使用CRISPR基因组编辑工具来降解蛋白质,并研究随着细胞命运的改变基因组组织的变化。
Thomas说:"让我们非常惊讶的是,不管有没有CTCF,细胞转分化都继续发生,即使人类基因组的形状改变了。回答了一个问题就引出了另一个问题。人类基因组的三维结构中,还有哪些因素对一个细胞转变成另一个细胞至关重要?"
重要的是,研究人员还发现,在细菌内毒素存在的情况下,缺乏CTCF会损害细胞产生全面炎症反应的能力。这是研究人员发现3D基因组结构与炎症之间存在联系的第一个研究。
"我们的研究发现可以帮助我们理解为什么在某些情况下炎症反应会减弱或被夸大。在遥远的将来,它甚至可能被用来模拟炎症反应,"Gregoire Stik说,他是该论文的第一作者,也是基因组调控中心的博士后研究员。"我们对CTCF已经了解了几十年,但我们仍在探索它在基因组形状和细胞功能中的真正作用。在基因组深处还有更多的谜团有待发现。"
3-D shape of human genome essential for robust inflammatory response
CTCF is dispensable for immune cell transdifferentiation but facilitates an acute inflammatory response, Nature Genetics (2020). DOI: 10.1038/s41588-020-0643-0 , www.nature.com/articles/s41588-020-0643-0


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